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    化合物和溴化氫乙酸溶液的反應

      隨著藥物研發的發展,人們越來越認識到,可以通過大量的雜質標準物質進行生物實驗,獲取雜質的毒理學活性數據,為制定雜質限值提供依據,下面給大家介紹一下化合物和溴化氫乙酸溶液的反應。

      另一方面,方法研究和日常測試也需要大量的工作控制。因此,獲得高純度、大量的雜質標準物質具有重要意義。如果僅從原料藥中分離出這些含量極低的雜質,以實現克級雜質控制,將耗費大量人力、物力和時間成本,顯然既不經濟也不方便,因此,有必要設計和探索高收率的雜質合成路線。

      所提供的雜質A1和雜質A2的制備方法包括以下步驟:

      1) 將化合物(1)與溴化氫乙酸溶液反應,除去CBZ基團(芐氧羰基),得到化合物(2);

      2) 在堿性條件下使化合物(2)和化合物(3)反應,得到化合物(4-1)和化合物(4-2)的混合物;

      3) 化合物(4-1)和化合物(4-2)的混合物在氯化氫的二氧六環溶液中反應,得到雜質A1和雜質A2的混合物。

      通過1H NMR分析上述產物(雜質A1和雜質A2的混合物),從1H NMR譜來看,酰胺氫的化學位移分別為8.1ppm和8.5ppm。從積分面積可以看出,雜質A1與雜質A2的比值為0.607:0.363。

      如有必要,可通過制備液相進一步分離雜質A1和雜質A2。一般來說,作為雜質控制,高純度混合物也是可行的。

      在上述方法的步驟1)中,溴化氫乙酸溶液的質量含量為25%。

      反應后還包括以下純化步驟:用飽和碳酸氫鈉溶液中和反應體系,用乙酸乙酯萃取,用飽和鹽水洗滌,濃縮有機相;然后將濃縮物重結晶,得到純化化合物;其中重結晶溶劑為乙醚、異丙醚或甲基叔丁基醚。

      堿性條件由氫氧化鈉或氫氧化鉀和堿性離子液體提供,反應溶劑為乙酸乙酯;堿性離子液體為或[bmim]Oh(1-丁基-3-甲基咪唑氫氧化物)。

      反應后還包括以下純化步驟:將反應體系濃縮減壓干燥,用甲基叔丁基醚溶解,分別用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和鹽水洗滌有機相,濃縮有機相;將馬來酸加入到濃縮的有機相中,攪拌結晶;過濾,收集濾餅,用碳酸鉀水解濾餅,用甲基叔丁基醚萃取,收集有機相,干燥濃縮,得到純化化合物和化合物。


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